La tortuosa strada verso l'eradicazione della poliomielite

Esiti di polio: nel 1952 gli Stati Uniti registrarono 52.879 casi di poliomielite,
di cui 21.269 con paralisi flaccida
 (Foto: Boston Children's Hospital Archive).

"Ci siamo resi conto che non dobbiamo solo eradicare il poliovirus selvaggio, ma dobbiamo anche eradicare il virus derivato dal vaccino" ha recentemente dichiarato Bruce Aylward, esperto dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

Il percorso verso l'eradicazione della poliomielite non appare più così lineare come nelle iniziali previsioni. Che cosa è accaduto? E soprattutto, a che punto siamo?

Il poliovirus selvaggio di tipo 2 è stato eliminato a livello mondiale nel 1999. Gli altri due poliovirus selvaggi, i.e. il tipo 1 ed il tipo 3, nel 2012 hanno determinato globalmente 223 casi (dato del 13 gennaio 2013), contro i 650 del 2011 (1).

I Paesi in cui la polio è endemica sono attualmente tre: Nigeria, Afghanistan e Pakistan. Il 25 febbraio 2012 l'OMS ha rimosso l'India dalla lista dei Paesi endemici per il poliovirus selvaggio. La dichiarazione formale di eradicazione richiede tre anni senza un caso di polio causata dal virus selvaggio, ed è quindi attesa nel 2014.

Sin qui le buone notizie. La cattiva notizia è che, ad un certo punto del percorso di eradicazione, è accaduto qualcosa che sino a quel momento poteva essere considerato una semplice ipotesi.

Isola di Hispaniola, Caraibi, anni 2000-2001: 21 bambini svilupparono una polio paralitica (paralisi flaccida acuta) causata da un virus derivato dal vaccino orale vivo attenuato (OPV, Oral Polio Vaccine); i casi confermati furono 13 nella Repubblica Dominicana e 8 ad Haiti (tra cui 2 casi fatali). Tutti i pazienti, tranne uno, erano bambini non vaccinati o non completamente vaccinati, ed i casi si sono verificati in comunità con tassi molto bassi (dal 7 a 40%) di copertura vaccinale. Il focolaio epidemico fu causato da un virus derivato da un ceppo di OPV di tipo 1 con proprietà biologiche indistinguibili da quelle dei poliovirus selvaggi, probabilmente proveniente da una singola dose di vaccino orale somministrata nel 1998-1999 (2).

Si sapeva da tempo che, eccezionalmente, il virus vaccinale vivo attenuato poteva determinare una paralisi del tutto simile a quella causata dal virus selvaggio. Normalmente il poliovirus vaccinale, somministrato per via orale, si replica nell'intestino e induce una valida risposta immunitaria. Mentre si replica nel tratto intestinale, il virus vaccinale può andare incontro a cambiamenti genetici tali da renderlo neurovirulento come il virus selvaggio. Di conseguenza, il virus vaccinale può determinare una polio paralitica nel soggetto vaccinato e nei suoi contatti suscettibili, poiché viene escreto con le feci. Sino al 2000 si pensava che eventi di questo tipo fossero sporadici e che i poliovirus vaccinali non fossero in grado di determinare focolai epidemici.

Dopo l'epidemia di Hispaniola, altri episodi simili sono stati descritti e si è compreso che, in determinate circostanze, i poliovirus vaccino-derivati possono circolare nella popolazione comportandosi come i poliovirus selvaggi e causando episodi epidemici (2-8). 

Quali sono queste circostanze?

Facciamo un passo indietro e vediamo quali sono i virus che possono originare da OPV. La loro classificazione (9) è illustrata nella seguente figura.

Poliovirus originati da OPV (cliccare sull'immagine per ingrandirla)

Mentre gli OPV-like sono praticamente identici al ceppo vaccinale d'origine, i VDPV (Vaccine-Derived Polioviruses) rispetto a questo presentano delle divergenze nella loro sequenza genica. Tali divergenze sono indicative di una prolungata replicazione del virus vaccinale. A loro volta i VDPV sono stati suddivisi in tre categorie, in relazione alle condizioni che hanno determinato la loro comparsa:

a) iVDPV (immunodeficient-VDPV): sono stati isolati da pazienti con particolari forme di immunodeficienza (generalmente CVID - Common Variable Immune Deficiency oppure XLA - X-Linked Agammaglobulinemia) i quali hanno sviluppato un'infezione persistente dopo esposizione all'OPV;

b) cVDPV (circulating-VDPV): emergono nelle comunità con insufficiente copertura vaccinale;

c) aVDPV (ambiguous-VDPV): non risultano associati con epidemie di paralisi flaccida acuta né con l'escrezione da parte di pazienti con immunodeficienza.

La maggior parte dei ceppi isolati sono OPV-like. Tra i rimanenti virus di origine vaccinale, il gruppo dei cVDPV è caratterizzato da evidenza di trasmissione da persona a persona e neurovirulenza. Sono stati identificati tre fattori di rischio che favoriscono la circolazione dei cVDPD:

a) insufficiente copertura vaccinale con OPV, che determina delle ampie sacche di soggetti suscettibili all'interno delle quali il virus circola attivamente;

b) condizioni ambientali favorenti la diffusione dei poliovirus (scarsa igiene, sovraffollamento e tutte le situazioni che generalmente favoriscono la diffusione delle malattie attraverso la via di trasmissione oro-fecale);

c) assenza di circolazione del corrispondente tipo di poliovirus selvaggio.

Le aree a maggior rischio di emergenza dei virus del gruppo cVDPV sono quindi caratterizzate da una diminuzione della copertura vaccinale, dall'assenza di poliovirus selvaggi che possano competere con i poliovirus vaccino-derivati e da tutte le condizioni epidemiologiche che storicamente hanno favorito l'ampia diffusione dei poliovirus selvaggi. Più dell'80% delle epidemie di questo tipo è stato causato da cVDPD di tipo 2 (10).

In tali aree del mondo la priorità è raggiungere elevate coperture vaccinali con OPV. Tuttavia questo approccio, se da un lato è in grado di eliminare le epidemie, inevitabilmente introduce nuovi virus vivi nella popolazione; questi virus a loro volta possono nel tempo manifestare modificazioni genetiche che li rendono trasmissibili e virulenti.

Qual è allora la soluzione?

L'OMS ha in programma di abbandonare il vaccino orale trivalente (contenente tutti e tre i tipi di poliovirus) e di implementare una strategia che prevede l'uso di due vaccini: il vaccino orale vivo attenuato bivalente (contenente solo i tipi 1 e 3) ed il vaccino parenterale inattivato (IPV - Inactivated Polio Vaccine), contenente tutti e tre i poliovirus (11).

In questo modo non sarà più somministrato OPV del tipo 2 che, come detto in precedenza, ha causato la maggior parte delle epidemie di paralisi da cVDPD.

L'altro vaccino (IPV) è somministrato per iniezione, induce l'immunità verso tutti e tre i poliovirus e allo stesso tempo non è trasmissibile né può diventare virulento in quanto è preparato utilizzando poliovirus inattivati.

Ci si attende che l'uso combinato di entrambi i vaccini nei Paesi che sino ad ora hanno utilizzato OPV, ci consenta di percorrere l'ultimo tratto del cammino verso l'eradicazione della polio.

Nel frattempo i Paesi sviluppati, che stanno usando il solo IPV da diversi anni, devono prevenire  la reintroduzione dei poliovirus selvaggi e dei poliovirus vaccino-derivati nelle loro popolazioni. Essi devono quindi mantenere elevate coperture vaccinali e proteggere con una dose booster i viaggiatori che si recano in aree a rischio.

Bibliografia

1. The Global Polio Eradication Initiative. Polio this week
http://www.polioeradication.org/Dataandmonitoring/Poliothisweek.aspx 
[Accesso del 24.01.2013]

2. Kew O, Morris-Glasgow V, Landaverde M et al. Outbreak of Poliomyelitis in Hispaniola Associated with Circulating Type 1 Vaccine-Derived Poliovirus. Science 2002;296:356-9.

3. Yang C-F, Naguib T, Yang S-J, et al. Circulation of endemic type 2
vaccine-derived poliovirus in Egypt, 1983 to 1993. J Virol 2003; 77:
8366–77.

4. Rousset D, Rakoto-Andrianarivelo M, Razafindratsimandresy R. et al. Recombinant vaccine-derived poliovirus in Madagascar. Emerg Infect Dis 2003; 9:885-887. 

5. Shimizu H, Thorley B, Paladin FJ, et al. Circulation of type 1 vaccine-derived

poliovirus in the Philippines in 2001. J Virol 2004; 78:13512–21.

6. Estìvariz C, Watkins MA, Handoko D, et al. A large vaccine-derived
poliovirus outbreak on Madura Island–Indonesia, 2005. J Infect Dis
2008; 197:347–54.

7. Liang X, Zhang Y, Wu W, et al. An outbreak of poliomyelitis caused by type 1 vaccine–derived poliovirus in China. J Infect Dis 2006; 194:545-551.

8. Wassilak S, Pate MA, Wannemuehler K et al. Outbreak of Type 2 Vaccine-Derived Poliovirus in Nigeria: Emergence and Widespread Circulation in an Underimmunized Population. The Journal of Infectious Diseases 2011;203:898–909.

9. Sutter RW, Kew OM, Cochi SL, Aylward RB: Poliovirus vaccine-live. In: Plotkin SA, Orenstein WA, Offi PA (Eds.) Vaccines. Sixth Edition 2012 Elsevier Saunders

10. World Health Organization. Ending Polio, one type at a time. Bull World Health Organ 2012;90:482-483.

11. World Health Organization. Meeting of the strategic Advisory Group of Experts on immunization, November 2012 - conclusions and recommendations. Weekly Epidemiological Record 2013;88(1):1-16.

 

Game-changing influenza vaccines

Il CIDRAP (Center for Infectious Disease Research & Policy) dell'Università del Minnesota ha recentemente pubblicato questo opus magnum sui vaccini influenzali.
Si tratta di un rapporto estremamente approfondito, che fa seguito ad una review di più di 12.000 pubblicazioni peer-reviewed, documenti a partire dal 1936 ed interviste con 88 esperti.
Un'ottima lettura per iniziare il 2013.

Il rapporto è liberamente consultabile in formato PDF, tramite il seguente link:

http://www.cidrap.umn.edu/cidrap/center/mission/articles/ccivi-landing.html

Emergenza in volo

La dottoressa Phyllis Kozarsky è docente di Malattie Infettive presso la Emory University, Atlanta (Georgia, USA) e dirige un Centro di Medicina dei Viaggi. Una sua lettera al Journal of Travel Medicine descrive, con grande forza narrativa, una sua esperienza personale (1).

Nella sala d'imbarco dell'aeroporto Narita (Tokyo), per ingannare l'attesa Phyllis osserva gli altri passeggeri del suo volo per Los Angeles. Nota alcune persone con segni di fragilità ed il cui aspetto tradisce una salute compromessa, tra cui un'anziana e macilenta signora che le ricorda i malati di tubercolosi polmonare. Sull'aereo, prima della partenza scambia alcune parole con il comandante il quale, apprendendo di avere un medico a bordo, manifesta a Phyllis la propria preoccupazione, in quanto tra i passeggeri c'è una persona in condizioni precarie di salute che si sta recando negli Stati Uniti per un trapianto di cuore.

Durante il viaggio gli altoparlanti diffondono la richiesta dell'intervento di un medico: Phyllis si fa avanti pensando che si tratti del paziente cardiopatico e invece viene portata al cospetto dell'anziana signora dall'aspetto macilento. Nella sua lettera, la dottoressa descrive una paziente cachettica e disidratata, senza particolari segni di gravità, almeno inizialmente. La signora è da molte ore in viaggio, essendo partita dalle Filippine con un precedente volo; è in trattamento con metoprololo a causa di un'ipertensione. Phyllis ci racconta i suoi dubbi: le vene sono piccole e collassate, quindi è inutile cercare una via venosa per l'idratazione, a meno di utilizzare la vena succlavia, ma per quest'ultima occorre una manualità che ella non possiede. Ha una percezione negativa riguardo alle condizioni della paziente ma, a parte monitorare la PA, promuovere la reidratazione orale e posizionare una maschera di ossigeno, non sa che cosa si potrebbe fare, considerata anche la barriera linguistica (la signora, di 93 anni, non conosce l'inglese; è accompagnata dalla figlia, che invece non conosce il filippino).

Dopo qualche tempo la paziente peggiora. Phyllis avverte il comandante, che decide un atterraggio a Minneapolis. La paziente ha un'aritmia non defibrillabile ad opera del defibrillatore automatico esterno (DAE) disponibile a bordo, posizionato nel frattempo; Phyllis inizia le manovre di Basic Life Support sino all'atterraggio, ma sfortunatamente la paziente muore.

L'autrice si chiede quali lezioni per il medico di Medicina dei Viaggi possano essere tratte da questa sua esperienza. Ne elenca alcune: occorre essere più realistici e meno cauti nel manifestare preoccupazione quando in ambulatorio ci si trova di fronte a pazienti anziani apparentemente poco convinti del viaggio, in genere forzati da figli che con le migliori intenzioni vogliono portarli con sé. E' necessario essere più diretti e sinceri nello sconsigliare viaggi complicati o rischiosi a persone anziane o con patologie. Inoltre è utile consigliare ai soggetti fragili di suddividere il viaggio in più parti, con pause che lo rendano più tollerabile. Infine, e questo riguarda i medici in viaggio, è importante conoscere le tecniche di Basic Life Support, essere informati sulla dotazione di emergenza medica a bordo degli aerei di linea a lunga percorrenza e adottare le misure di protezione personale, in primo luogo i guanti. Gli strumenti ed i farmaci disponibili sono elencati nel manuale medico della IATA - International Air Transport Association (2).

Nella bibliografia, l'autrice cita una approfondita review sulle emergenze sanitarie a bordo, che tratta di tutti gli aspetti del problema e include anche alcune importanti raccomandazioni di tipo medico-legale (3). Si tratta di un articolo prezioso, che a mio avviso tutti i medici dovrebbero leggere.


Bibliografia

1. Phyllis Kozarsky. Lessons at 30,000 feet. Journal of Travel Medicine 2012;19:331-333.

2. IATA Medical Manual. 5th Edition, May 2012  http://www.iata.org/whatwedo/safety_security/safety/health/Documents/medical-manual-2012.pdf

3. Mark A. Gendreau and Charles DeJohn. Responding to Medical Events during Commercial Airline Flights. N Engl J Med 2002; 346:1067-1073.  

Il vaccino orale contro la febbre tifoide protegge anche contro il paratifo?

Un articolo pubblicato nel 1909 sul The New York American racconta la vicenda di Mary Mallon, soprannominata Typhoid Mary. La donna, che lavorava come cuoca a New York, fu identificata come portatrice sana di Salmonella Typhi all'origine di diverse epidemie di febbre tifoide occorse nell'area di New York tra il 1900 ed il 1907 (l'immagine è di pubblico dominio).

Salmonella enterica serovar Typhi e Salmonella enterica serovar Paratyphi A, B e C (che in questo articolo per brevità chiameremo Salmonella Typhi e Paratyphi A, B e C) sono batteri altamente invasivi che attraversano la mucosa intestinale per raggiungere il sistema reticoloendoteliale dove, dopo un periodo d'incubazione generalmente breve (in media 8-14 giorni, ma il range varia da 3 a 60 giorni), determinano una malattia sistemica chiamata febbre enterica.
Si tratta di batteri che vengono introdotti nel tubo digerente attraverso l'ingestione di acqua o cibo contaminati con materiale fecale. L'unico ospite è l'uomo, non esistendo un serbatoio animale o ambientale. Un ruolo importante nella diffusione dell'infezione è rivestito dai portatori cronici, come la cuoca di cui si parla nella didascalia a corredo dell'immagine che apre questo post. La febbre enterica è piuttosto diffusa nei Paesi in via di sviluppo e in alcune aree, come il Subcontinente indiano, l'incidenza appare piuttosto elevata, come si evince consultando la mappa ricavata dai dati dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (cliccare sul link per visualizzarla).

Mentre sino a non molti anni fa la proporzione di casi di febbre enterica ascrivibile alle Salmonelle Paratyphi era modesta, il loro contributo rispetto al totale delle febbri enteriche è salito al 20-25% in anni recenti, a causa di un incremento dell'incidenza. Analogo incremento è stato osservato anche nei viaggiatori in aree endemiche. In questo articolo ci occuperemo della Salmonella Paratyphi A e B, giacché la febbre enterica da Paratyphi C è piuttosto rara e ha una scarsa rilevanza tra le patologie del viaggiatore.

Sono attualmente disponibili due vaccini tifoidei: il ceppo Ty21a vivo attenuato, somministrato per via orale, e l'antigene polisaccaridico Vi purificato, per via intramuscolare.

Non sono invece disponibili vaccini diretti verso la Salmonella Paratyphi A e B. Ciò ha indotto i ricercatori ad esplorare un'eventuale cross-protezione indotta dai vaccini tifoidei nei confronti di tali batteri.
Il vaccino contenente il polisaccaride Vi deve essere escluso da questa analisi, giacché  Salmonella Paratyphi A e B non posseggono tale antigene.
Il ceppo vivo attenuato Ty21a possiede gli stessi antigeni di S. Typhi, tranne il polisaccaride Vi. A sua volta, Salmonella Typhi possiede l'antigene O12 in comune con Salmonella Paratyphi A e B: ciò potrebbe spiegare l'esistenza di una cross-protezione nei soggetti vaccinati con il ceppo Ty21a.

Uno studio in viaggiatori israeliani dal 1995 al 2003 ha rilevato un'incidenza di Salmonella Paratyphi A significativamente inferiore tra i viaggiatori vaccinati con il vaccino tifoideo orale rispetto a coloro che avevano assunto il polisaccaride Vi (1).

Uno studio successivo ha riesaminato due trial clinici randomizzati effettuati in Cile tra il 1982 ed il 1986 (2). L'analisi è stata condotta unendo i dati scaturiti dai due trial, al fine di aumentare la potenza statistica; l'obiettivo era scoprire una differenza significativa tra il gruppo vaccinato ed il gruppo placebo. L'efficacia del vaccino orale verso Paratyphi B è risultata pari al 49%, sebbene con un intervallo di confidenza molto ampio (95% CI 8-73). Un intervallo di confidenza così ampio solleva dubbi su eventuali problemi metodologici che potrebbero aver influenzato il risultato finale.

Alcune ricerche hanno valutato la risposta immune nei soggetti vaccinati con Ty21a (3-5). Uno studio recente si distingue per aver esaminato i plasmablasti, i.e. linfociti che, dopo l'incontro con l'antigene nell'intestino, si attivano e migrano nei linfonodi locali e infine ritornano nell'intestino attraverso i vasi linfatici ed il sangue (6). Per studiare la risposta immune al vaccino ed alla malattia naturale, i plasmablasti sono stati intercettati nel sangue durante il loro viaggio di ritorno verso l'intestino. Lo studio ha rilevato una risposta immune cross-reattiva sia nei pazienti con febbre enterica sia nei vaccinati con Ty21a. L'entità della risposta nei vaccinati era, in ordine decrescente, verso S. Typhi, Paratyphi B e Paratyphi A.

Che cosa possiamo concludere? Attualmente esistono alcuni indizi di una possibile cross-protezione fornita dal vaccino orale Ty21a nei confronti di Salmonella Paratyphi A e B, tuttavia al momento nessuna solida evidenza è stata prodotta. Questo tema necessita quindi di ulteriori ricerche.

Bibliografia

1. E. Meltzer, C. Sadik, E. Schwartz. Enteric fever in Israeli travelers: a nationwide study. J Travel Med 2005;12:275–281.

2. M.M. Levine, C. Ferreccio, R.E. Black, R. Lagos, O. San Martin, W.C. Blackwelder. Ty21a live oral typhoid vaccine and prevention of paratyphoid fever caused by Salmonella enterica Serovar Paratyphi B. Clin Infect Dis 2007:45;S24–S28.

3. A. Tagliabue, L. Villa, M.T. De Magistris, M. Romano, S. Silvestri, D. Boraschi et al. IgA-driven T cell-mediated anti-bacterial immunity in man after live oral Ty 21a vaccine. J Immunol 1986:137;1504–1510.

4. R. Nishini, R. Biselli, P.M. Matricardi, A. Fattorossi, R. D’Amelio. Clinical and immunological response to typhoid vaccination with parenteral or oral vaccines in two groups of 30 recruits. Vaccine 1993;11:582–586.

5. Wahid R, Simon R, Zafar SJ, Levine MM, Sztein MB. Live oral typhoid vaccine Ty21a induces cross-reactive humoral immune responses against Salmonella enterica serovar Paratyphi A and S. Paratyphi B in humans. Clin Vaccine Immunol. 2012;19:825-34.

6. Pakkanen SH, Kantele JM, Kantele A. Cross-reactive gut-directed immune response against Salmonella enterica serovar Paratyphi A and B in typhoid fever and after oral Ty21a typhoid vaccination. Vaccine 2012;30:6047-53.



Su un caso di graffio di scimmia e conseguente profilassi contro la rabbia

Thomas Rowlandson (1756-1827): A mad dog in a coffee house

Una collega di un centro vaccinale del Nord Italia ha chiesto il mio parere riguardo ad un caso inusuale. Lo scorso 29 luglio una bambina è stata graffiata da una scimmia in India, dove ha iniziato la profilassi post-esposizione contro la rabbia secondo il seguente calendario:

30 luglio (due iniezioni)
3 agosto (due iniezioni)
6 agosto (due iniezioni)

Ora la paziente è ritornata in Italia e deve completare l'immunizzazione: la scheda di vaccinazione compilata dai colleghi indiani prevede infatti un'ultima dose il 28 agosto prossimo.
Com'è noto, la profilassi post-esposizione standard per le persone non vaccinate in precedenza contro la rabbia, prevede una dose per via intramuscolare (IM) nei giorni 0,3,7 e 14. Nel caso in esame la schedula vaccinale appare invece piuttosto differente.

Di quale schedula vaccinale si tratta?

Si tratta del c.d. regime Thai Red Cross, che prevede la somministrazione intradermica (ID) del vaccino. L'obiettivo è di ottenere un titolo anticorpale protettivo riducendo i costi dell'immunizzazione.

I moderni vaccini contro la rabbia sono piuttosto costosi. Il virus della rabbia circola intensamente proprio nei Paesi in via di sviluppo, pertanto esiste un problema di sostenibilità economica della profilassi dei soggetti esposti. La via ID di somministrazione si traduce in un risparmio, poiché ogni dose è costituita da 0.25 UI di antigene in 0.1 ml di vaccino.

Inizialmente (1) la somministrazione ID prevedeva due dosi nei giorni 0,3,7, nessuna dose il giorno 14 e una singola dose nei giorni 28 e 90 (schedula Thai Red Cross 2,2,2,0,1,1).

Poiché una non trascurabile percentuale di pazienti non si presentava per effettuare l'ultima dose del giorno 90, è stata messa a punto una schedula modificata, che ha dimostrato di indurre titoli anticorpali equivalenti (2).
E' il c.d. regime Thai Red Cross aggiornato, che prevede due somministrazioni ID nei giorni 0,3,7 e 28: le prime tre dosi coincidono con la vecchia schedula, mentre la dose doppia (anziché singola) del giorno 28 chiude il ciclo (schedula 2,2,2,0,2). I vaccini attualmente raccomandati in India per la somministrazione ID sono il Purified Vero Cell Rabies Vaccine (PVRV) ed il Purified Chick Embryo Cell Vaccine (PCECV), con la precauzione di utilizzare la via IM anziché ID nei soggetti immunocompromessi e nei pazienti in trattamento con clorochina (3).

Il motivo di tale precauzione è fa ricercare nella dimostrata minore immunogenicità dei vaccini rabbici somministrati per via ID: essa permette di raggiungere concentrazioni anticorpali che, sebbene protettive, risultano inferiori rispetto a quelle ottenute con la somministrazione IM. Ne consegue che un soggetto immunodepresso potrebbe non raggiungere un titolo anticorpale protettivo, qualora sia vaccinato per via ID; lo stesso vale per chi assume clorochina, farmaco che tende a ridurre l'immunogenicità dei vaccini contro la rabbia (4).

Come continuare l'immunizzazione in questo specifico caso?

In Europa, Nordamerica e altrove la via di somministrazione raccomandata del vaccino contro la rabbia è esclusivamente quella IM. In base a quanto esposto in precedenza, sappiamo che la via IM si traduce in una migliore risposta immune rispetto alla via ID. Ne consegue che nella nostra piccola paziente sarà sufficiente somministrare una dose IM al posto delle due dosi ID previste il giorno 28.

Perché insieme alla prima dose non sono state a suo tempo somministrate anche le Immunoglobuline specifiche contro la rabbia?

Sappiamo che in questo caso l'esposizione è avvenuta tramite il graffio di una scimmia. L'OMS prevede tre categorie di esposizione, cui corrispondono approcci differenti per quanto riguarda la somministrazione delle Immunoglobuline, come si evince dalla lettura della tabella che segue.



Tratto da: WHO Guide for Rabies Pre and Post-exposure Prophylaxis in Humans (revised 15 June 2010)

http://www.who.int/entity/rabies/PEP_prophylaxis_guidelines_June10.pdf

Nel caso della nostra piccola viaggiatrice, evidentemente la lesione riportata è stata classificata dai colleghi indiani come un graffio di entità minore che, rientrando nella categoria II, prevede la somministrazione del solo vaccino.

Bibliografia

1. Briggs DJ, Banzhoff A, Nicolay U, Sirikwin S, Dumavibhat B, Tongswas S, et al. Antibody response of patients after postexposure rabies vaccination with
small intradermal doses of purified chick embryo cell vaccine or purified vero cell rabies vaccine. Bulletin of the World Health Organization 2000;78:693-8.
http://www.who.int/entity/bulletin/archives/78(5)693.pdf

2. Khawplod P, Wilde H, Sirikwin S, Benjawongkulchai M, Limusanno S,
et al. Revision of the Thai Red Cross intradermal rabies post-exposure regimen by eliminating the 90-day booster injection. Vaccine 2006;24:3084–6.

3. Vaccine schedule. Rabies Vaccines. http://www.vaccineschedule.in/rabiesvaccines.aspx#2 (ultimo accesso 19.08.2012)

4. Plotkin SA, Koprowski H, Rupprecht CE. Rabies vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA, editors. Vaccines. 5th ed. London, UK: Saunders-Elsevier; 2008.


Vaccinazione contro la febbre gialla: valutare rischi e benefici

Walter Reed (1851-1902): dimostrò sperimentalmente la modalità di trasmissione del virus della febbre gialla

La febbre gialla è una malattia endemica ed epidemica delle aree tropicali dell'Africa e del Sud America, causata da un virus del genere Flavivirus. La malattia colpisce i primati, i.e. l'uomo e varie specie di primati non umani, ed è trasmessa da zanzare del genere Aedes in Africa ed Haemagogus in Sud America.

La trasmissione del virus può aver luogo attraverso tre cicli:

- della giungla o silvestre, nelle foreste tropicali dell’Africa e del Sudamerica: il virus circola tra le scimmie e occasionalmente è trasmesso all’uomo che, per qualsiasi ragione, si avventura nella foresta tropicale;

- intermedio: si verifica nei villaggi della savana africana, dove zanzare semidomestiche del genere Aedes pungono indifferentemente scimmie e umani;

- urbano: il virus è introdotto in aree ad elevata densità di popolazione ed il vettore trasmette l’infezione da persona a persona, con conseguenti vaste epidemie.

La febbre gialla è una malattia acuta che si manifesta con febbre elevata, epatite con ittero, insufficienza renale, emorragie e può esitare in insufficienza multiorgano, shock e morte nel 20 -50% dei casi. Non esiste una terapia contro il virus febbre gialla, ma è possibile la prevenzione attraverso un vaccino vivo attenuato. Il vaccino attualmente in uso è costituto dal ceppo 17D, è molto efficace ed è utilizzato per proteggere la popolazione che vive nelle aree endemiche ed i viaggiatori che vi si recano. Può essere somministrato a partire dai 9 mesi di vita. Il vaccino è in uso da decenni, durante i quali è stato somministrato a centinaia di milioni di persone e, sebbene generalmente abbia dimostrato una buona tollerabilità, i sistemi di sorveglianza hanno rilevato l'occorrenza di rare ma severe reazioni avverse.

Distinguiamo due tipi di reazioni avverse severe: la malattia neurotropica vaccino-associata e la malattia viscerotropica vaccino-associata.
I dati sulla frequenza e tipologia degli eventi avversi provengono dal VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System, http://vaers.hhs.gov) e sono contenuti in una recentissima review di Thomas Monath (1).
Il seguente diagramma illustra le caratteristiche della malattia neurotropica vaccino-associata (cliccare sull'immagine per ingrandirla).

Si tratta di eventi estremamente rari, ma la loro frequenza varia in base all'età, essendo marcatamente più elevata a partire dai 60 anni. Un fattore di rischio riconosciuto da tempo è l'età inferiore ai 6 mesi, sicché da tempo la vaccinazione non è praticata in tale fascia d'età. Un rischio, ancorché meno elevato, è rilevabile tra 6 e 8 mesi di vita e in tale periodo si dovrebbe vaccinare solo se l'itinerario include zone interessate da un'epidemia e non è possibile mettere in atto con costanza le misure antivettoriali. A partire dai 9 mesi il vaccino può essere somministrato senza restrizioni.

L'immunosoppressione, da patologia congenita o acquisita oppure indotta da farmaci, è un fattore di rischio importante. Cionondimeno, la YEL-AND è stata raramente osservata anche in soggetti senza fattori di rischio: in questi casi si è ipotizzato che il virus 17D abbia superato la barriera emato-encefalica in aree dove essa è assente (ad es. a livello del neuroepitelio olfattivo).

Vediamo ora le caratteristiche della malattia viscerotropica vaccino-associata (cliccare sull'immagine per ingrandirla).

Anche per questa patologia osserviamo un incremento del rischio con l'età, mentre la letalità è più elevata nei soggetti giovani, al di sotto dei 29 anni. Il quadro clinico riproduce quello della malattia naturale e l'esordio è a pochi giorni di distanza dalla somministrazione. E' importante sottolineare che la YEL-AVD è tipicamente associata alla prima somministrazione: sappiamo infatti che il vaccino conferisce un'immunità prolungata nel tempo, sino a decenni dopo la prima dose (2), pertanto una precedente vaccinazione è in grado di prevenire il rischio di YEL-AVD. Tra i fattori di rischio le malattie del timo hanno un ruolo rilevante: si tratta di soggetti con disfunzione timica, che includono i pazienti con timoma, pregressa timectomia dovuta a malattia timica, miastenia gravis, sindrome di DiGeorge.

In base alle attuali conoscenze in tema di eventi avversi severi da vaccino febbre gialla, sono state formulate le controindicazioni e precauzioni riportate nella seguente tabella (cliccare sull'immagine per ingrandirla).



Glossario

Controindicazione: condizione che aumenta notevolmente la possibilità che un evento avverso grave si verifichi se il vaccino viene somministrato. In generale, i vaccini non deve essere somministrati quando esiste una controindicazione.

Precauzione: condizione che può aumentare la probabilità di una reazione avversa a seguito di immunizzazione o che potrebbe compromettere la capacità del vaccino di indurre un'immunità. In generale, i vaccini sono differiti quando una precauzione è presente. Tuttavia, ci possono essere circostanze in cui i benefici conseguenti alla somministrazione del vaccino superano il danno potenziale.

Come è possibile effettuare una valutazione rischi-benefici?
Se da un lato conosciamo la tipologia e la frequenza dei rischi connessi con la vaccinazione febbre gialla, il rischio di contrarre l'infezione dipende da fattori epidemiologici difficili da valutare a priori. La valutazione del rischio di contrarre la febbre gialla è basata sui seguenti dati, che peraltro sono generalmente limitati e retrospettivi:

- incidenza nella popolazione
- incidenza nei viaggiatori
- studi sieroepidemiologici sulla popolazione residente
- decessi nei primati non umani (quest'ultimo dato è valido solo in Sud America, giacché le scimmie africane si infettano con il virus febbre gialla ma non sviluppano la malattia).

Dobbiamo tenere a mente alcune importanti differenze epidemiologiche in Africa vs. America Latina.

In Africa abbiamo epidemie con elevati tassi d’attacco, che indicano sia un’elevata densità dei vettori (incluso A. aegypti), sia la partecipazione di Homo sapiens alla circolazione del virus. Il rischio di febbre gialla in Africa durante un'epidemia è stato stimato in 729 casi/100.000 (1).

Va inoltre precisato che in Africa l’assenza di casi umani non si traduce in assenza del rischio di trasmissione, in quanto in molte Nazioni africane è presente un deficit di sorveglianza della malattia; parallelamente, tra le popolazioni locali vi è sovente un elevato numero di immuni (per vaccinazione o pregressa infezione).

In Sud America la maggior parte dei casi di YF sono del tipo “della giungla” (infezioni sporadiche acquisite nella foresta tropicale), sebbene non manchino periodici episodi epidemici (es. Asuncion, Paraguay, 2007). La circolazione del virus in Sud America è incostante nel tempo e nello spazio: periodi caratterizzati da una bassa circolazione virale si alternano a periodi ad elevata circolazione. Inoltre, durante questi ultimi, generalmente vi sono differenze notevoli di incidenza tra diverse zone dell'area endemica. E' stato stimato un rischio ≤1 casi/100.000 nei periodi di bassa circolazione virale, che raggiunge i 3-18 casi/100.000 nei periodi ad elevata circolazione (1).

Per quanto riguarda il ciclo della giungla, sono noti alcuni fattori stagionali in grado di indurre una proliferazione dei vettori e di conseguenza un aumento del rischio di trasmissione, come illustrato nel seguente diagramma (cliccare sull'immagine per ingrandirla).

Aumentato rischio di trasmissione durante la stagione delle piogge

e la parte iniziale della successiva stagione secca.

Nonostante le rimarchevoli incertezze presenti, possiamo utilizzare un approccio pragmatico. Per valutare il rischio di malattia nel viaggiatore dobbiamo considerare alcuni fattori:

- Itinerario

- Durata della permanenza in area a rischio di febbre gialla

- Sistemazione

- Attività previste

- Presenza di controindicazioni o precauzioni alla vaccinazione

Dobbiamo ricercare dati il più possibile aggiornati sulla situazione della febbre gialla nelle aree incluse nell'itinerario, affidandoci a fonti attendibili quali i siti web dei CDC, dell'OMS e altri quali ad es. Promedmail.

In alcuni casi potremo concludere che il rischio di un evento avverso severo da vaccino potrebbe essere superiore a quello di contrarre la malattia.

La figura seguente riassume le variabili coinvolte nel bilanciamento dei rischi (cliccare sull'immagine per ingrandirla).

Bibliografia


1. Monath TP. Review of the risks and benefits of yellow fever vaccination including some new analyses. Expert Rev Vaccines. 2012;11:427-48. http://www.expert-reviews.com/doi/abs/10.1586/erv.12.6

2. Niedrig M, Lademann M, Emmerich P, Lafrenz M. Assessment of IgG antibodies against yellow fever virus after vaccination with 17D by different assays: neutralization test, haemagglutination inhibition test, immunofluorescence assay and ELISA. Trop Med Int Health 1999;4:867-71.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1046/j.1365-3156.1999.00496.x/pdf

Le vaccinazioni del viaggiatore allergico all'uovo

La prevalenza dell'allergia all'uovo è circa del 2% nei bambini e dello 0.1% negli adulti (1).
Piccole quantità di proteine dell'uovo possono essere presenti in alcuni vaccini comunemente utilizzati nel viaggiatore, quali febbre gialla, rabbia e morbillo-parotite-rosolia (MMR). Quest'ultimo, oltre ad essere un vaccino di routine in età pediatrica, è usualmente somministrato anche ai viaggiatori adulti suscettibili nei confronti di almeno una delle tre patologie le quali, com'è noto, possono essere acquisite anche in seguito ai viaggi internazionali.

Il vaccino MMR può essere somministrato ai soggetti con allergia alle proteine dell'uovo (1,5).
I virus vaccinali del morbillo e della parotite sono coltivati in colture di fibroblasti di embrione di pollo. Poiché derivano da virus non coltivati direttamente nelle uova embrionate, i vaccini MMR contengono minime quantità di proteine dell'uovo: in uno studio esse sono risultate non rilevabili (2), mentre in altri due studi sono risultate pari a 37 pg (3) e 1 ng (4) per dose. Ricordiamo il significato di tali unità di misura tramite la tabella che segue.

 

ng	nanogrammo	0,000000001 g (un miliardesimo di grammo)	10-9 grammi
pg	picogrammo	0,000000000001 g	10-12 grammi

Tali quantità di antigene non sono considerate sufficienti per determinare una reazione in soggetti allergici all'uovo (5), i quali pertanto dovrebbero essere vaccinati normalmente giacché non presentano un rischio aumentato di reazioni allergiche severe in conseguenza della vaccinazione (1).

Potrebbero analoghe considerazioni valere anche per il vaccino contro la rabbia, prodotto su fibroblasti di embrione di pollo?
Il vaccino contiene meno di 3 ng di proteine dell'uovo per dose (5). Tuttavia, poiché si tratta di un prodotto sul quale, rispetto al vaccino MMR, vi sono evidenze meno robuste a favore della sicurezza nei soggetti con storia di severe reazioni allergiche all'uovo, l'approccio dovrebbe essere improntato ad una maggiore cautela. Non a caso, la scheda tecnica del prodotto (Rabipur, Novartis) riporta la seguente informazione: " Una storia di allergia alle uova o di reazione positiva al test dermico dell'ovalbumina non indica necessariamente che il soggetto sarà allergico a Rabipur. Comunque, ai soggetti che hanno una storia di gravi reazioni di ipersensibilità alle uova o ai prodotti che ne contengono, non dovrà essere somministrato il vaccino per la profilassi pre-esposizione. Tali soggetti non dovranno ricevere il vaccino per la profilassi post-esposizione a meno che un vaccino alternativo adatto non sia disponibile, nel qual caso tutte le iniezioni dovranno essere effettuate sotto stretto controllo e in strutture attrezzate per il trattamento di emergenza" [RCP Rapibur, da CODIFA, ultimo accesso 25 marzo 2012].

E per quanto riguarda il vaccino contro la febbre gialla?
Il virus vaccinale è coltivato in embrioni di pollo, anziché nei fibroblasti. Gli embrioni vengono infettati e, dopo alcuni giorni di incubazione, sono sottoposti ad un processo di omogeneizzazione e centrifugazione; il virus è estratto dal supernatante e sottoposto ad ulteriori trattamenti, sino ad ottenere il prodotto finale (5). Il vaccino può contenere proteine del pollo e dell'uovo; uno studio ha evidenziato la presenza di 15.6 microgrammi di proteine dell'uovo per dose (2) [un microgrammo è la milionesima parte del grammo, ossia 0,000001 g], quantità nettamente superiore a quella presente nei vaccini MMR e nel vaccino anti-rabbico coltivato in fibroblasti di pollo.

Il tasso di reazioni anafilattiche al vaccino febbre gialla è risultato pari a 1 su 131.000 somministrazioni (6). Sebbene si tratti di un evento raro, occorre valutare il rischio per mezzo di un'attenta anamnesi pre-vaccinale: il soggetto ha presentato reazioni di tipo allergico dopo precedenti dosi del vaccino febbre gialla o dopo la somministrazione del vaccino influenzale (anch'esso coltivato su uova embrionate di pollo)? E' allergico all'uovo o al pollo? Tollera bene l'assunzione di uova, anche crude o poco cotte (incluse le preparazioni alimentari ottenute utilizzando uova crude)? Quest'ultima domanda può essere utile poiché alcuni pazienti sono sensibili esclusivamente ad allergeni dell'uovo labili al calore; essi di conseguenza tollerano bene l'assunzione di uova cotte ma hanno una reazione dopo l'ingestione di uova crude. Il vaccino della febbre gialla non subisce trattamenti termici e pertanto le proteine dell'uovo contenute nel prodotto finale potrebbero includere anche allergeni labili al calore (5).

In conclusione, trattandosi di una problematica complessa, tale da richiedere un'attenta valutazione individuale, il viaggiatore allergico all'uovo o al pollo che prevede di recarsi in aree a rischio necessita di una consulenza allergologica prima di effettuare la vaccinazione contro la febbre gialla (1,5).

Bibliografia

1. Clark AT, Skypala I, Leech SC et al. British Society for Allergy and Clinical Immunology guidelines for the management of egg allergy. Clinical & Experimental Allergy 2010;40:1116–1129

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2222.2010.03557.x/pdf

2. O’Brien TC, Maloney CJ, Tauraso NM. Quantitation of residual host protein in chicken embryo-derived vaccines by radial immunodiffusion. Appl Microbiol 1971;21:780-2.

3. Herman JJ, Radin R, Schneiderman R. Allergic reaction to measles (rubeola) vaccine in patients hypersensitive to egg protein. J Pediatr 1983;102:196-9. 

4. Fasano MB, Wood RA, Cooke SK, Sampson HA. Egg hypersensitivity and  adverse reactions to measles, mumps and rubella vaccine. J Pediatr 1992;120:878-81.

5.Kelso JM, Yunginger JW. Immunization of egg-allergic individuals with egg- or chicken-derived vaccines. Immunol Allergy Clin North Am. 2003;23:635-48.

6. Kelso JM, Mootrey GT, Tsai TF. Anaphylaxis from yellow fever vaccine. J Allergy Clin Immunol 1999;103:698–701.  

       

Tripanosomiasi africana: patologia emergente tra i viaggiatori nei parchi naturali

Esemplari di Glossina (mosca tse-tse). Foto: Dr. Gian Rodolfo Sartirano

Nell’ottobre 2010 una turista britannica di 49 anni, al ritorno da una visita ad alcuni parchi naturali dello Zambia, si presenta in ospedale perché da cinque giorni accusa febbre, malessere generale, cefalea, vertigini, dolore addominale moderato, diarrea e vomito. Il caso è illustrato nel numero di febbraio di Emerging Infectious Diseases (1). Lo striscio di sangue è negativo per parassiti malarici, mentre è positivo per tripanosoma. La paziente viene trasferita in un reparto di malattie infettive. All’ingresso la paziente appare disidratata, presenta ittero e tachicardia, ma non segni neurologici. Ripetuti strisci di sangue confermano la diagnosi di tripanosomiasi e la PCR permette di concludere che l’agente patogeno è Tripanosoma brucei rhodiense.

Il decorso successivo si complica con uno stato di shock e una disfunzione multiorgano, che richiedono il trasferimento in terapia intensiva. La paziente risponde al trattamento con suramina e la clearance del parassita è confermata da ripetuti strisci di sangue. Il liquor risulta nella norma e libero da parassiti, reperto confermato dalla ripetizione della puntura lombare nei mesi successivi alla dimissione, al fine di escludere un’eventuale invasione occulta del sistema nervoso centrale.

La tripanosomiasi africana (altrimenti detta malattia del sonno, sleeping sickness) è causata da Trypanosoma brucei. Due sottospecie sono patogene per l’uomo: T.b. gambiense (Africa centro-occidentale) e T.b. rhodesiense (Africa sud-orientale). Il parassita è trasmesso da un insetto appartenente al genere Glossina (la c.d. mosca tse-tse).

La storia naturale della malattia si svolge in due stadi: nel primo il parassita si diffonde dal sangue a vari organi quali linfonodi, fegato, milza, cuore, sistema endocrino, occhi. Il secondo stadio è dominato dall’interessamento del sistema nervoso centrale e si caratterizza per una meningo-encefalite, che si manifesta tipicamente con sonnolenza e disturbi del ritmo sonno-veglia. 

La progressione dal primo al secondo stadio può essere breve (alcune settimane) se l’agente responsabile è T.b. rhodesiense, prolungata (alcuni mesi) se si tratta di T.B. gambiense.

A partire dal 2010 sono stati segnalati alcuni casi di tripanosomiasi africana in viaggiatori che si erano recati in Zambia. La domanda è: si è verificato una aumento della diffusione del parassita in quella zona oppure è semplicemente aumentato il flusso dei turisti? Non è attualmente possibile dare una risposta certa. I casi descritti su Promedmail riguardano persone che nel 2010 avevano visitato alcuni parchi naturali, e precisamente: South Luangwa, Luangwa river, Lower Zambezi, Kafue, Mana Pools (quest’ultimo parco si trova nello Zimbabwe, lungo il confine con lo Zambia).

Casi di tripanosomiasi africana sono stati segnalati negli ultimi anni in viaggiatori che si erano recati in varie zone dell’Africa, particolarmente nei parchi naturali della Tanzania (2-4).

Le aree considerate endemiche sono indicate nella seguente mappa dell’Organizzazione Mondiale della Sanità.

Mappa tratta da: WHO Report on Global Surveillance of Epidemic-prone Infectious Diseases - African trypanosomiasis http://www.who.int/csr/resources/publications/CSR_ISR_2000_1tryps/en/index.html

Sebbene nel viaggiatore la tripanosomiasi africana sia una malattia rara, è opportuno informare le persone dirette in aree a rischio, quali ad esempio i turisti che si recano nei parchi naturali situati nelle zone endemiche. Come informare?
Nella tabella che segue sono riportate le nozioni basilari, riguardanti l'insetto vettore, che ogni viaggiatore dovrebbe conoscere, nonché le precauzioni da mettere in atto per evitare di essere punti; queste ultime sono essenziali, non esistendo vaccini o farmaci per la profilassi della tripanosomiasi africana. 
Un'approfondita descrizione di Glossina è reperibile nel sito di
Ray Wilson.

Habitat	Aggressività	Puntura	Comportamento
Foreste a galleria, savane e lungo le rive di fiumi e laghi. Altitudine massima: 1200 metri.	Diurna (talora notturna)	Non dolorosa. Può pungere attraverso i vestiti, se il tessuto è sottile à utile indossare tessuti di cotone di medio spessore. I repellenti sono scarsamente efficaci à è invece utile l’impregnazione dei vestiti con permetrina.	E’ attratta dal colore blu e dal movimento. Sciami di Glossina possono seguire i veicoli in movimento à se possibile, è preferibile chiudere i finestrini dell’auto per evitare che invadano l’abitacolo.

Bibliografia

1. Cottle LE, Peters JR, Hall A, Bailey JW, Noyes HA, Rimington JE. Multiorgan dysfunction caused by travel-associated African trypanosomiasis. Emerg Infect Dis [serial on the Internet]. 2012 Feb [date cited]. Epub 2012 Jan 4. http://dx.doi.org/10.3201/eid1802.111479

2. Ripamonti D, Massari M, Arici C et al. African Sleeping Sickness in Tourists Returning from Tanzania: The First 2 Italian Cases from a Small Outbreak among European Travelers. Clin Infect Dis 2002;34:e18-e22  http://cid.oxfordjournals.org/content/34/1/e18.full

3. Jelinek T, Bisoffi Z, Bonazzi L et al. Cluster of African Trypanosomiasis in Travelers to Tanzanian National Parks. Emerg Infect Dis 2002;8:634–635 http://wwwnc.cdc.gov/eid/article/8/6/01-0432_article.htm

4. Gautret P, Clerinx J, Caumes E at al. Imported human african trypanosomiasis in Europe, 2005-2009. Imported human African trypanosomiasis in Europe, 2005-2009. Euro Surveill 2009;14(36):pii=19327   

Available online:
http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19327 

Il viaggiatore in trattamento con anticoagulanti orali

Warfarin

I problemi rappresentati dal viaggiatore in trattamento con warfarin sono di due tipi: il primo è in relazione con il possibile rischio di sanguinamento correlato alla somministrazione dei vaccini per via intramuscolare (i.m.). Il secondo è rappresentato dalla possibile interazione tra warfarin e gli antimalarici utilizzati per la profilassi. Ci interessa in particolare l'interazione con atovaquone+proguanil (Malarone).

Riguardo al primo punto, le schede tecniche dei vaccini usualmente somministrati per via i.m. recano un’eccezione per i pazienti con alterazioni della coagulazione, nei quali è ammessa la somministrazione sottocutanea (s.c.); per alcuni vaccini si informa che la via s.c. può dare una risposta immunitaria inferiore a quella ottimale.

E’ realmente necessario somministrare i vaccini s.c. al paziente in trattamento anticoagulante orale?

La risposta è in un articolo pubblicato nel numero di novembre 2011 di Travel Medicine and Infectious Disease. Rob van Aalsburg e Perry van Genderen della Travel Clinic Harbour Hospital di Rotterdam raccontano la loro esperienza (1).

In Danimarca le linee guida di Medicina dei Viaggi prevedono, nei pazienti in trattamento con anticoagulanti orali, la via di somministrazione s.c. dei vaccini normalmente somministrati i.m., seguita dalla valutazione sierologica del titolo anticorpale, nell’ipotesi che la risposta immune in tale frangente possa essere subottimale. 

In alcuni casi, per varie ragioni, questa procedura non è stata seguita. Gli Autori hanno raccolto i dati relativi a 19 pazienti, di cui 17 in terapia con anticoagulanti orali e 2 con antiaggreganti. In tali soggetti alcuni vaccini comunemente utilizzati nel viaggiatore (quali epatite A, epatite A+B, febbre tifoide, difterite-tetano-polio) sono stati somministrati i.m. con ago 23 o 25 Gauge, applicando una ferma pressione sul sito d’inoculo per 2 minuti. A distanza di 3 giorni, nessun paziente ha manifestato problemi di sanguinamento o ematoma.

Questa osservazione è coerente con un precedente studio condotto con il vaccino influenzale (2).

Si può quindi concludere che la via i.m. è sicura nei pazienti in trattamento con anticoagulanti orali.

Veniamo ora alla possibile interazione tra warfarin e atovaquone+proguanil (Malarone) utilizzato per la profilassi della malaria.

Nella scheda tecnica del Malarone è presente la seguente informazione:

“Il proguanile può potenziare l'effetto anticoagulante del warfarin e di altri anticoagulanti cumarinici. Il meccanismo di questa potenziale interazione farmacologica non è stato stabilito. Si raccomanda cautela quando si inizia o si interrompe la profilassi della malaria o il trattamento con atovaquone-proguanile in pazienti sottoposti a trattamento continuo con anticoagulanti cumarinici”.

In letteratura non sono reperibili forti evidenze relativamente ad un’interazione tra warfarin e i principi attivi contenuti nel Malarone.

Cercando tramite PubMed, si trova un solo case report che segnala un aumentato effetto del warfarin assunto contemporaneamente al proguanil (3).

Esiste inoltre la descrizione del caso di un paziente HIV positivo in terapia con warfarin, il quale ha presentato un incremento dell’INR in seguito all’assunzione di atovaquone (4). Occorre tuttavia sottolineare che la dose giornaliera di atovaquone assunta da quel paziente era di 1500 mg, contro i 250 mg/die della chemioprofilassi con Malarone.

In mancanza di studi in grado di fornire evidenze robuste sulle modificazioni dell’INR nei viaggiatori che assumono contemporaneamente warfarin e Malarone, che cosa possiamo consigliare a questi pazienti?

L’unica raccomandazione razionale è quella di mettere in atto una ben precisa sequenza di azioni (5):

- una determinazione dell’INR prima di iniziare la chemioprofilassi;

- iniziare il Malarone non, come di consueto, 1-2 giorni prima di partire, bensì circa 9-10 giorni prima della partenza;

- una nuova determinazione dell’INR 7 giorni dopo l’inizio della chemioprofilassi;

- ricontrollare l’INR ad intervalli regolari, se la permanenza all’estero è prolungata;

- ricontrollare l’INR dopo la sospensione del Malarone.

Bibliografia

1. van Aalsburg R, van Genderen PJ. Vaccination in patients on anticoagulants. Travel Med Infect Dis. 2011;9:310-1

2. Casajuana J, Iglesias B, Fàbregas M, Fina F, Vallès JA, Aragonès R, Benítez M, Zabaleta E. Safety of intramuscular influenza vaccine in patients receiving oral anticoagulation therapy: a single blinded multi-centre randomized controlled clinical trial. BMC Blood Disord. 2008;8:1  http://www.biomedcentral.com/1471-2326/8/1

3. Armstrong G, Beg MF, Scahill S. Warfarin potentiated by proguanil. British Medical Journal 1991;303:789.

4. Hidalgo K, Lyles A, Dean SR. A Potential Interaction between Warfarin and Atovaquone. Ann Pharmacother 2011;45:e3 http://www.theannals.com/content/45/1/e3.full

5. Chiodini P, Hill D, Lalloo D, Lea G, Walker E, Whitty C and Bannister B.

Guidelines for malaria prevention in travellers from the United Kingdom.
London, Health Protection Agency, January 2007. http://www.hpa.org.uk/Publications/InfectiousDiseases/TravelHealth/0701MalariapreventionfortravellersfromtheUK/